重症感染病患优化思路：从延长输注到 TDM

引言

β-胺类头孢菌素为时间依赖性抗氧化毒本品，评价本类抗氧化毒本品的 PK/PD, T＞MIC 是不作或缺参数。扩大暴露时间的方法有 3 种：1. 上升浓度；2. 变长给毒药间期；3. 该线静脉注射时间：包括延时静脉注射（如该线 3 h 静脉注射）和倒数静脉注射（如倒数 24 h 静脉注射）[1]。本文重点简述，近年来研究工作发表的有关 该线静脉注射可特别是在优化β-胺类头孢菌素用毒药住院治疗感染者的新近循证证据和外科经验。

β-胺类头孢菌素该线静脉注射特别是在的外科受益

1. 特别是在提较低 T＞MIC 凸显实用价值

与传统静脉注射方法或与上升给毒药单次比起，该线静脉注射能获得更是多 T＞MIC，凸显实用价值 [2]。

2. 特别是在提较低肠道到许多组织的转移频率

毒本品进入循环系统后，通过各种生理威慑向许多组织转运，出发作用各部位。抗氧化毒本品在感染者各部位的pH决定了其和抗氧化活性的持续时间。研究工作相比较该线静脉注射特别是在提较低β-胺类类固醇从肠道到许多组织的转移频率 [3]。

图示：与 30 min 静脉注射比起，美罗培南 3 h 静脉注射提较低毒本品从肠道到许多组织的转移频率

3. 特别是在减少病患丧生不确定性

著名的 DALI 研究工作涵盖了 10 个各地区归入 211 事例住院治疗感染者病患，放弃哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南用毒药。研究工作相比较，与在在静脉注射比起，该线β-胺类类固醇静脉注射特别是在提较低下消化道感染者病患 30 天存活率 (86% VS 57%，P = 0.012) [4]。众所周知是在 SOFA 评分 ≥ 9 的住院治疗感染者病患，与在在静脉注射比起，该线β-胺类类固醇静脉注射特别是在提较低外科治愈率 (提较低大约 2 倍) 和减少丧生不确定性 (减少大约 2/3)[5]。

另外一项荟萃分析通过检索 PubMed 和 Scopus 数据库库，共归入 14 项研究工作 (1229 事例病患)，结果都只表明与在在静脉注射比起，该线β-胺类类固醇静脉注射特别是在减少肺部感染者的丧生不确定性 (RR = 0.50[95%CI: 0.26–0.96] )[6]。

4. 特别是在提较低病患外科治愈率

一项检索 PubMed，EMBASE 和 Web of Science 数据库库的 Meta 分析相比较，与在在静脉注射比起，倒数静脉注射β-胺类类固醇特别是在有所改善 ICU 下消化道感染者病患的外科治愈率 (RR = 1.177 [95% CI :1.065–1.300])，同时特别是在提较低住院治疗感染者病患 (APACHE II ≥ 20 或 SAPS II ≥ 52) 的外科治愈率 (RR = 1.162；95%CI: 1.042–1.296)[7]。

一项表头研究工作归入 194 事例铜绿；也单胞菌感染者的住院治疗病患，分别放弃哌拉西林/他唑巴坦该线静脉注射或在在静脉注射用毒药，其研究工作表明，用毒药住院治疗感染者 (APACHE II ≥ 17) 该线静脉注射β-胺类类固醇特别是在有所改善外科生存率 [8]。

β-胺类头孢菌素该线静脉注射的适用病患

1. 下消化道住院治疗感染者病患

2019 年法国和住院治疗自然科学学会/法国毒药学和用毒药学会 (SFAR/SFPT) 上发布的《优化β-胺类类固醇用毒药住院治疗感染者概要》（表列简称概要）里强烈决定：对于 下消化道-住院治疗感染者病患，录用改用β-胺类类固醇该线静脉注射 (或倒数静脉注射)，以有所改善外科治愈率 [4]。

美国 IDSA 也有相似录用决定，2016 年 HAP/VAP 概要里指出：应基于 PK/PD 优化抗氧化用毒药，初始经验性用毒药 HAP/VAP 改用β-胺类类固醇适于该线静脉注射。

2. 脓毒症休克感染者病患

住院治疗脓毒症病患是否改用β-胺类类固醇倒数静脉注射，历经 BLING-I/II/III/BLISS 一系列研究工作探寻。

2013 年积极开展的 BLING-I 研究工作是一项基础性、随机双盲的初步验证实验室，研究工作相比较与在在静脉注射比起，倒数静脉注射β-胺类类固醇，β-胺类类固醇的血浆pH超过 MIC 的比事例特别是在上升，分别为 81.8% VS 28.6%, P = 0.001[9]。BLING-II 研究工作进一步扩大试样需求量，却出现了阴性结果，分析可能或许是由于归入过多需肾脏替代用毒药的脓毒症病患 [10]。

年中展开的 BLISS 研究工作，是一项基础性、双里心、开放性随机对照实验室，共有 140 事例病患，BLISS 实验室结果与 BLING-I 研究工作相似，重新近证明了倒数静脉注射的特别是在有所改善特性 [11]。随后积极开展的 2 次 Meta 分析结果均对上述结论展开了验证 [11-12]。2019 年的 BLING-III 外科 III 期 RCT 研究工作，预计归入 7000 事例住院治疗脓毒症病患，将对最终静脉注射方法展开确证 [13]。

因此《概要》里强烈决定：对于脓毒症休克病患，录用改用β-胺类类固醇该线静脉注射 (或倒数静脉注射)，以有所改善外科治愈率。

3. 喉癌总体评分较低住院治疗感染者病患

《概要》里都只强烈决定：对于 喉癌总体评分较低的住院治疗感染者病患，录用改用β-胺类类固醇该线静脉注射 (或倒数静脉注射)，以有所改善外科治愈率。

2019 年 SFAR/SFPT 概要里录用改用β-胺类类固醇该线静脉注射的适用病菌类别包括：1. 非发酵阴性杆菌属；2. 较低 MIC 病菌。 外科广泛应用里，稳定时间长、可靠性好的β-胺类类固醇更是适于用于该线静脉注射用毒药。多种不同类别β-胺类类抗氧化毒本品，改用该线静脉注射对比在在静脉注射有所改善其 T＞MIC 达标概率，具有特别是在相异。基本体现在外科上，2018 年 Lancet 的 Meta 分析相比较氢青霉烯和酶抑制剂复合制剂该线静脉注射，可以特别是在减少脓毒症病患丧生不确定性；而该线头孢菌素静脉注射，对于减少脓毒症病患丧生无统计学相异 [12]。

β-胺类头孢菌素该线静脉注射的用毒药毒本品检测（TDM）

对β-胺类类固醇展开 TDM 都只具有不乏外科受益。首先，是更是精准。通过 TDM 可以更是精准出现异常β-胺类类固醇该线静脉注射用毒药住院治疗感染者的血毒药pH。其次，是更是人身安全。TDM 高度集中抗氧化毒本品暴露量，有效高度集中抗氧化毒本品的危险性，提较低同时确保可靠性。最后，通过 TDM，保障人身安全必要，微调pH做到减缓耐毒药目标。

专家决定，对危住院治疗感染者病患、肾清除率上升的病患、肥胖病患、肾功能不全病患、老年病患、囊性纤维化病患更是适于实施 TDM。任何不堪重负/危及生命的感染者、解剖各部位相异造成多种不同毒本品pH存在相异的感染者、感染者源高度集中不佳的感染者等感染者类别也适于实施 TDM。

专家决定，①用毒药区间/指数窄，②毒本品危险性可致住院、不作逆受损或丧生，③直接浓度微调与外科参数关系不清楚，④血浆pH与外科或危险性都和，⑤浓度和外科不作直接短期内，⑥毒药代动力学数据库不作短期内的毒本品实施 TDM 出现异常 [14]。外科里决定实施 TDM 的β-胺类类固醇包括培南、美罗培南等氢青霉烯类，头孢菌素类和青霉素头孢菌素 [15]。

目前，TDM 在多种不同各地区执行情况不一致，大多处于起步阶段性，相当多 ICU 实施 TDM 来指导β-胺类类固醇。未来，多里心、随机对照 TDM 研究工作/概要正在积极开展或制定。

参考文献

1. 阮明明等. β胺类头孢菌素多种不同静脉注射方法研究工作进展 [J]. 里国外科毒药理学杂志, 33(6), 2017, P570-573.2. Lodise TP, et al.Pharmacotherapy.2006;26(9):1320-1332.3. Lee LS, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 No68(3):251-8.4. Guilhaumou R, et al. Crit Care. 2019 Mar 29;23(1):104.5. Mohd H. Abdul-Aziz,et al.J Antimicrob Chemother.2016;71:196–2076. Falagas ME,et al.Clin Infect Dis. 2013;56(2):272-82.7. Lee YR,et al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Apr;43(2):155-1708. Lodise TP Jr, et al. Clin Infect Dis.2007;44(3)：357-63.9. Dulhunty JM,et al.Clin Infect Dis.2013;56(2)：236-44.10. Dulhunty JM,et al.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Dec 1;192(11)：1298-30511. Abdul-Aziz MH, et al. Intensive Care Med. 2016 Oct;42(10):1535-1545.12. Vardakas KZ,et al.Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1)108-12013. Lipman J, et al. Crit Care Resusc. 2019 Mar;21(1)：63-68.14. Sime FB, et al. Ann Intensive Care. 2012 Jul 28;2(1):35.15. Muller A, et al. Drugs. 2018 Mar;78(4)439-451.