Ann Neurol-早发vs晚发的门诊肌无力,在基因组学上有何差异?

2021-12-06 00:48:17 来源:
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重病性结核病是一种自身免疫性结核病,外科上平庸为关节只得和易疲劳。大约80%的重病性结核病病患者都有针对突触后关节内板的尿酸受体(AChR)的自身抗体。有趣的是,这些有AChR抗体的病患者在肺癌时有一个于都方式在,即已期鼎盛时期在30岁左右,即已期鼎盛时期在70岁左右。

即已诱发(EO)和即已诱发(LO)的重病性结核病不具备明显的公共卫生和病理学相似性。大多数EO病患者有以;还有里心为相似性的甲状腺增生,而这些相似性在LO病患者里不常见。此外,甲状腺瘤相关的重病性结核病是另一个奇特的群体,这些病患者仍然都有可检测到的AChR抗体和均身性结核病。这些观察结果犹如的有助于仍据知,但相异的病理学种系统已被提出来解释EO和LO形式的重病性结核病密切关系的歧异。

最近的均等位测序关连性数据分析(GWAS)推断出了一些重病性结核病的平庸型不断定性肽链,备有了对潜在结核病有助于的一瞥。这些数据分析表明,相异的平庸型不断定性因素似乎更必要性EO和LO重病性结核病的肺癌有助于。值得注意的是,主要秘密组织相容性复合体(MHC)肽链内的相异平庸型反转时会造成了EO和LO结核病。此外,通过GWAS也推断出了MHC限于的几个不断定性肽链;例如,TNIP1等位基因附近的平庸型不断定性反转与EO结核病有关,而TNFRSF11A等位基因附近的反转则与LO结核病有关。尽管取得了初步出乎意料,但重病性结核病病的GWAS来得力量极低,而且大多数不断定性比如说都仅指非字节区。因此,重病性结核病的大部分平庸型易感性仍有待阐明。

值得注意的是,通过GWAS断定的每个平庸型不断定性肽链都包含许多与结核病相关的充分等位基因,需要必要性的工作来断定对缘起连锁反应有建树的等位基因。新出现的证词表明,缘起平庸型反转很似乎通过等位特异性的变化而产生机能现象,而且往往是以细胞膜特性的方式。此外,这些缘起比如说似乎通过线粒体反应器调控岸边等位基因的隐含。

最近爱丁堡大学的 Lahiru Handunnetthi等人,开发了Priority Index,这是一种等位测序学方法,将细胞膜特性特异的机能等位测序信息,如等位特异性和线粒体秘密组织,与GWAS的推断出独创,以断定结核病相关等位基因。在这项数据分析里,他们在基本上的工作并重,将Priority Index用到重病性结核病的GWAS结果,以断定结核病相关等位基因,并具体探索EO和LO重病性结核病密切关系的歧异。他们用到一种重新等位测序方法,将重病性结核病病的等位测序广泛应用关连性数据分析(GWAS)结果与细胞膜特性的特定信息(如等位特异性方式在和内含子-增强子相互作用)独创,以断定结核病相关的等位基因。随后,进行了额外的等位测序调查,包括对313名健康人的隐含定量,以备有有助于上的论述。

根据GWAS相关的不断定性反转,他们推断出了与即已诱发性结核病病都有相关的等位基因,包括TNIP1、ORMDL3、GSDMB和TRAF3。

还推断出,toll样受体4频率的调控器仅在即已发结核病等位基因里富集(富集倍数(fold enrichment)=3.85,p=6.4 x 10-3)。比起,T细胞膜调控器CD28和CTLA4只与即已期肺癌的结核病有关。

在CTLA4等位基因附近推断出了两个缘起平庸型反转(rs231770和rs231735;后验概率= 0.98和0.91)。随后,我们证明这些缘起反转造成了CTLA4的低隐含(rs231735和rs231770分别为rho=-0.66,p=1.28 x 10-38和rho=-0.52,p=7.01 x 10-22)。

这个数据分析的前瞻性在于:此数据分析里推断出的结核病相关等位基因是许多学科的奇特资源,包括外科医生、研究团队和食品工业。与即已发和即已发重病性结核病相关的相异的病理学种系统对口服再行利用的机时会和未来口服开发的数据分析不具备重要意义。文中出处;Handunnetthi L, Knezevic B, Kasela S, Burnham KL, Milani L, Irani SR, Fang H, Knight JC. Genomic insights into myasthenia gris identify distinct immunological mechanisms in early and late onset disease. Ann Neurol. 2021 Jul 19. doi: 10.1002/ana.26169. Epub ahead of print. PMID: 34279044.

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